ההטרוגניות של TP53 משפיעה על יעילותם של טיפולים ממוקדים

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Nature Reviews Clinical Oncology' החוקרים ערכו סקירה במסגרתה דנו באינטראקציות המורכבות בין p53 לבין ההקשרים התאיים והמיקרו-סביבתיים שלו, תוך התייחסות לגורמים שיכולים להשפיע על פעילותו של p53. כמו כן, החוקרים הציעו מספר גישות לשיפור היעילות הקלינית של החומרים הללו, וזאת תוך הפרספקטיבה המורכבת מבחינת הפונקציונליות של p53.

כרקע לסקירתם מציינים החוקרים כי p53, המקודד על ידי הגן העובר מוטציות בשכיחות הגבוהה ביותר בסרטן, TP53, מהווה מטרה אטרקטיבית לטיפולי סרטן חדשניים. אף על פי שקיימים אתגרים גדולים בכל הנוגע לגישה זו, נבדקות כיום מספר תרכובות אשר עשויות להעצים את הפעילות של wild-type p53, או לשחזר את כל, או חלק, מה-wild-type functions ל-p53 mutants.

בנוסף, החוקרים מציינים כי בתאי סרטן מסוג TP53, תפקודו של p53 עשוי להתבטל לא פעם בשל ביטוי יתר של הרגולטור השלילי MDM2. על כן, חומרים המשבשים את הקישור של p53-MDM2 עשויים לעורר תגובה חזקה של p53, אם כי ישנה אפשרות לאינדוקציית הפעילות של p53 בתאים שאינם ממאירים. בתאי TP53-mutant ממאירים, תרכובות המקדמות את ה-refolding של missense mutant p53 או את ה-translational readthrough של nonsense mutant TP53 עשויות להשרות תמותה תאית פוטנטית.

נכון להיום, חלק מהתרכובות הללו נבדקו, או נבדקות, במסגרת ניסויים קליניים הכוללים חולי סרטן מסוגים שונים. עם זאת, אף תרופה הממוקדת ל-p53 לא אושרה עד כה לצורך שימוש קליני. החוקרים מציינים כי ההתקדמות בהבנת הביולוגיה של p53 מספקת מספר רמזים בנוגע לסיבות הבסיסיות בכל הנוגע לשונות בפעילות הקלינית שנצפתה עד כה בעקבות טיפולים לשחזור p53.

מקור:

Tuval, A., Strandgren, C., Heldin, A. et al. Pharmacological reactivation of p53 in the era of precision anticancer medicine. Nat Rev Clin Oncol 21, 106–120 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00842-2